2016年2月,习近平总书记批示国家科技部和国家卫计委,成立中国精准医疗战略专家委员会。随后,提出中国精准医疗计划,并将其列入国家“十三五”科技发展重大专项,上升为国家战略。为响应国家精准医疗计划,诺禾致源引进国际成熟的管理和服务体系,同时拥有先进的医学检验设备,汇集大批技术与管理人才,具备标准的生产流程、完善的质控体系及高素质的检验人员,目前已与国内外高水平医疗机构和临床专家开展广泛合作。诺禾致源以深度基因测序和大数据分析为核心技术,持续开发并注册基于数字PCR平台,NGS平台系列的肿瘤分子病理诊断仪器及试剂,为医疗机构提供稳定可靠的产品。同时,诺禾致源通过对肿瘤患者进行基因检测,整合各癌种驱动基因突变信息,构建符合中国人群的肿瘤基因突变数据库并基于该数据库进行系列研究,主要内容包括肺癌基因检测研究、结直肠癌基因检测研究、乳腺癌基因检测研究等方向。
2016年2月,习近平总书记批示国家科技部和国家卫计委,成立中国精准医疗战略专家委员会。随后,提出中国精准医疗计划,并将其列入国家“十三五”科技发展重大专项,上升为国家战略。为响应国家精准医疗计划,诺禾致源推出“万人基因组计划”,通过对中国人进行大规模基因组测序和分析,初步构建起包含5万中国典型人群的基因组数据库,基于该数据库进行系列研究,主要内容包括新生儿遗传病研究、遗传性肿瘤易感基因研究、心源性猝死基因研究、药物敏感性基因研究、“三高”易感基因研究、老年人常见疾病易感基因研究等方向。将基因组学信息与医学知识结合,不但有助于保障国人健康,促进医学发展,还将推动基因组学产业的繁荣发展。本项目也诚邀社会各界人士共同参与,建设符合中国人群特点的基因组数据库。
胰腺发育不全常被界定为胰腺 β-cell 障碍和胰腺外分泌功能不足。
据报道,多数胰腺发育不全综合征患者由GATA6 杂合性突变引起;
而目前多数单独的、非综合征型的胰腺发育不全病的致病原因,除了两个家系中报道发现PDX1 编码区
发生隐性突变(Stoffers DA, et al., 1997点击阅读;
Schwitzgebel VM, et al., 2003点击阅读),还有很多尚不明确。
研究简介
英国埃克塞特大学医学院的研究人员通过采用芯片连锁和全基因组测序分析,
找到了导致单纯性的胰腺发育不全的隐性突变 chr10: 23508437A>G,研究成果发表于2014年6月的
Nature Genetics(29.352)。
研究方法
选取2例近亲结婚先天性胰腺发育不全患者,
采用全基因组测序(Whole genome sequencing)技术,测序深度分别为73 X、63 X;
通过数据质控、比对参考基因组、变异检测、突变位点过滤等方法,
结合表观基因组学分析结果,筛选致病基因。
WGS(73X,63X)
各约3.6M SNVs
各约3000个变异
2例近亲结婚患者
SNV/InDel/CNV/SV
排除杂合和常见变异
筛选调控区变异
各7个变异
胰腺祖细胞
表观基因组学分析
H3K4me1,FOXA2
PDX1,GATA6
ONECUT1,HNF1B
6109个调节区域
研究结果
1. 锁定包含PTF1A 在内的10号染色体
首先对3个无血缘关系近亲结婚家系中6个患病个体和1个正常个体进行纯合子定位,锁定包含PTF1A 在内的10号染色体(图1)。
2. 全基因组测序寻找非编码区与疾病相关纯合变异
随后对无血缘关系具有多个患病个体家系中2例 probands 进行全基因组测序,通过81个control whole genomes/1000G(MAF>1%)过滤,结合胰腺祖细胞的表观遗传学结果,进一步对调控区域变异位点进行选择,寻找非编码区与疾病相关纯合变异。研究发现10个先天性胰腺发育不全患者中6例病人PTF1A 下游~25 kb,chr10: 23508437A>G,变异位于增强子 400 bp 大小进化保守性区域(图2)。
图1 芯片连锁发现10号染色体与疾病相关
图2 全基因组测序发现PTF1A 突变
3. PTF1A 突变破坏转录增强子的功能
研究人员进一步开展了家系内验证、正常人群验证和细胞功能性验证;结果表明,所发现的胰腺发育不全患者突变区域是胰腺祖细胞转录因子FOXA2、PDX1 等的结合区域,突变会破坏增强子的活性,并使得胰腺发育受阻(图3)。
图3 胰腺发育不全突变破坏转录增强子活性
结论与讨论
经患病人群和细胞试验验证,
PTF1A 末端增强子隐性突变引起了单纯性胰腺发育不全。
研究表明发育相关增强子中新的隐性遗传顺式调节突变可成为罕见孟德尔疾病的致病原因;
而在单基因病研究中,通过整合表观基因组学等功能性注释与基因组测序结果
可以发现新的基因调节元件的突变。
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