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案例分析

Structure of human NaV1.7 channel in complex with auxiliary subunits and animal toxins

发表杂志: Science
影响因子:41.037
发表时间: 2019年5月

研究背景

大量的遗传学工作表明 Nav1.7 与疼痛感知直接相关,Nav1.7 的突变可以导致严重的家族遗传性疼痛异常或者痛觉丧失等疾病。Nav1.7高分辨率结构的解析将极大地促进以其作为疼痛治 疗靶点的药物研发。钠通道在动作电位发生和传递中至关重要的作用,它们构成了包括蛇毒、蝎毒、河鲀毒素、蜘蛛毒素等在内的多种天然动物毒素的最主要作用靶点,而这些毒素也被 作为可能的药物前体而被广泛研究。

实验材料及方法

技术路线

研究结果

1. 作为重要的止痛药靶点,Na v 1.7 是最受关注的钠通道亚型,然而其重组蛋白表达困难限制了抗体制备和结构解析。在该研究中,研究人员对致病突变进行筛选,通过引入一个氨基酸的 点突变,提高了蛋白的表达量,获得了适合结构解析的样品,对未来的药物开发具有重要意义。
2. 研究人员解析了 Na v 1.7 在两个辅助亚基 β1 和 β2 并存的情况下,与两种改变通道门控特性的蜘蛛毒素分别结合的高分辨率冷冻电镜结构,揭示了这些毒素的结合位点,从而对钠通道 受到毒素特异调节的机制进行了阐释和完善。

阅读原文:https://science.sciencemag.org/content/363/6433/1303.long