全基因组重测序

产品介绍常见问题经典案例结果展示10x Genomics 方案多组学方案三代测序方案


经典案例

肌动蛋白功能丧失变异与早发性心房颤动之间的关联

Association between titin loss-of-function variants and early-onset atrial fibrillation [1]

期刊:JAMA
影响因子:51.273
发表单位:The Broad Institute of MIT and Harvard, US
发表时间:2018.12

研究背景

心房颤动(Atrial Fibrillation,AF)是最常见的持续性心律失常。发病率随年龄增长而增加,75岁人群患病率约为10%,全年龄段人群患病率约为1%。发生房颤时,心房会丧失收缩功能,血液在心房内瘀滞从而形成血栓,易造成脑梗塞、心力衰竭、脑卒中等严重后果,但病因仍未完全了解。
在较为年轻(<66岁)的AF患者中,遗传性因素往往在致病因素中占据了更为主导的地位,因此在早发性 AF 患者中进行了大规模、深度覆盖的全基因组测序。

研究方法及思路

placeholder+image

研究结果

对7740个病例对照样本进行了全基因组测序,共检测出超过9800万个突变。在这些突变中,选择次等位基因频率(MAF)≥1% 的8248975个常见突变进行case-control样本的关联分析。结果显示,在全基因组范围内,共发现了7个基因座内的突变与早发性AF呈现显著相关,其中有6个为已报道的基因座,包括PITX2、PRRX1、NEURL1、ZFHX3、KCNN3、SOX5,还有一个为新发现的NAV2

placeholder+image

NAV2中关联性最强的变体 rs2625322 位于neuron navigator 2基因的内含子中(MAF= 21.3%;OR,1.32;95%CI,1.21~1.44;P=1.46×10 -8

placeholder+image

NAV2基因座中,根据之前报道的25个关联位点进行了LOF突变(loss of function,功能缺失性突变)鉴定,结果显示肌节蛋白的编码基因 TTN 的罕见变异与 AF 有关。

placeholder+image

在去除了705个发生 AF 前已经发生过心力衰竭的 Cases 后,在剩余的2047例 AF 患者中,有44例在 TTN 中存在至少一种罕见的LOF 突变,频率为2.1%,而对照组中仅为1.1%(CI,1.04~2.97;P = 3.42×10 -2

placeholder+image

对 AF 的发病年龄段以及 AF 患者携带 TTN 的 LOF 突变率进行统计,发现 TTN LOF 突变的增加与 AF 患病年龄呈现负相关,也是就说 TTN LOF 突变会导致个体更早地患上 AF。

placeholder+image

研究结论

Titin 是人体中最大的蛋白质,对正常心肌功能至关重要。该研究发现了 TTN 中的 LOF 突变与早发性 AF 之间存在关联,为今后的 AF 发病机制研究打开了新的思路。

参考文献

Choi S H, Weng L C, Roselli C, et al. Association Between Titin Loss-of-Function Variants and Early-Onset AtrialFibrillation[J]. JAMA, 2018, 320(22): 2354-2364.